O možnih posledicah dokončne implementacije Direktive 2004/24/ES o tradiconalnih zdravilih rastlinskega izvora smo povprašali prof. dr. Sama Krefta, mag. farm., z ljubljanske Fakultete za farmacijo ter Barbaro Razinger Mihovec, mag. farm., in njene sodelavce z Javne agencije za zdravila in medicinske pripomočke (JAZMP). Nekatera vprašanja so bila zastavljena samo JAZMP-ju. 

Prejeli smo naslednje odgovore, 17. 11. (prof. dr. Kreft) ter 25. 11. in 16. 12. 2010 (JAZMP). 

Prof. dr. Samo Kreft:

Na vsa vprašanja odgovarjam privatno kot dobro informiran strokovnjak. Res sem tudi član in podpredsednik Komisije za zdravila II pri JAZMP in član Odbora za zdravila rastlinskega izvora pri Evropski agenciji za zdravila, vendar nimam pooblastil za dajanje izjav v imenu teh skupin.

Prof. dr. Samo Kreft:

V Sloveniji se po preteku prehodnega obdobja ne bo nič spremenilo. Prehodno obdobje ima dva dela. V prvih dveh letih so vse države članice morale omogočiti, da tradicionalna zdravila rastlinskega izvora pridejo na tržišče po lažji poti kot ostala zdravila. Tega se je Slovenija držala. Drugo obdobje (7 let, torej do aprila 2011) je pa obdobje, v katerem bi lahko na tržišču še ostala tradicionalna zdravila rastlinskega izvora, ki so bila leta 2004 že na tržišču po eventuelnih specifičnih nacionalnih zakonodajah. Takih v Sloveniji ni bilo, ker pred letom 2004 nismo imeli take kategorije zdravil. Direktiva 2004/24/ES pomeni olajšavo v primerjavi z do tedaj edino veljavno direktivo 2001/83/ES, torej tudi ni logično, da bi se neka firma potegovala za uveljavljanje prehodnega obdobja. Ta člen o prehodnem obdobju je bolj ali manj namenjen tistim državam, ki so do tedaj imele neke lastne ohlapne zakonodaje, še ne usklajene z direktivo 2001/83/ES.

JAZMP:

Direktiva 2004/24/ES o tradicionalnih zdravilih rastlinskega izvora je bila sprejeta že v letu 2004. V Republiki Sloveniji smo določbe te direktive uveljavili z Zakonom o zdravilih (Uradni list RS, št. 31/06 in 45/08) ter Pravilnikom o tradicionalnih zdravilih rastlinskega izvora (Uradni list RS, št. 55/06). Direktiva je uvedla tradicionalna zdravila rastlinskega izvora in poenostavljen postopek pridobitve dovoljenja za promet zaradi tradicionalne uporabe. 

Direktiva 2004/24/ES za tradicionalna zdravila rastlinskega izvora, ki so bila v času uveljavitve direktive že na trgu, določa prehodno obdobje, kar pomeni, da se morajo uskladiti z direktivo najpozneje do aprila 2011. Slovenija pred uveljavitvijo navedene direktive ni imela posebnega postopka pridobitve dovoljenja za promet za tradicionalna zdravila, ki bi bil drugačen od drugih zdravil. S to direktivo se je uskladila ureditev tradicionalnih zdravil med državami članicami Evropske unije, kar omogoča lažji promet z zdravili rastlinskega izvora med državami članicami Evropske unije in predvsem večjo varnost potrošnikov. Dotlej namreč v zakonodaji EU za ta zdravila ni bilo posebnih določb, zato so imele države članice področje različno urejeno: ali so imele zanje svoje nacionalne postopke pridobitve dovoljenja za promet ali pa te kategorije zdravil sploh niso imele in so se izdelki z zdravilnimi rastlinami tržili kot živila ali kozmetični proizvodi brez posebnega dovoljenja za promet. 

Poenostavljen postopek pridobitve dovoljenja za promet zaradi tradicionalne uporabe pomeni, da je namesto običajne farmakološko toksikološke in klinične dokumentacije treba predložiti dokazila o tradicionalni uporabi zdravila in pregled podatkov o varnosti ter verjetnem učinku. Pri kakovosti pa je treba upoštevati posebnosti zdravil rastlinskega izvora. Dovoljenje za promet z zdravili rastlinskega izvora pomeni za potrošnike bistveno večjo varnost, kot če so izdelki na trgu brez tega dovoljenja. Tudi izdelki z zdravilnimi rastlinami namreč prinašajo tveganja. Za mnoge rastline, ki so stoletja veljale za varne, v zadnjih desetletjih odkrivajo neželene učinke, na primer toksičnost rastlin s pirolizidinskimi alkaloidi (lapuh, repuh, gabez, vrednik) za jetra ter toksičnost za ledvica, kancerogenost in mutagenost podrašca. V zadnjih desetletjih se je povečalo zavedanje o tveganju medsebojnega delovanja izdelkov rastlinskega izvora s sinteznimi zdravili, na primer pri šentjanževki, česnu, ginku, ginsengu. Posebej pomembna pa so tveganja, povezana z neustrezno kakovostjo. Že večkrat so pri izdelkih rastlinskega izvora ugotovili vsebnost strupenih rastlin, do katere je prišlo zaradi nepravilne identifikacije uporabljenih rastlin. Pogosta so onečiščenje izdelkov rastlinskega izvora s težkimi kovinami, pesticidi, mikroorganizmi ter dodajanje ponarejenih sintetičnih sestavin. Pri izdelkih z eteričnimi olji so pogoste alergijske reakcije. Do neželenih učinkov izdelkov rastlinskega izvora lahko pride tudi zaradi napačne uporabe, prevelikega odmerjanja in neupoštevanja potrebnih opozoril in previdnostnih ukrepov. Vsem tem tveganjem se je v veliki meri mogoče izogniti z zagotavljanjem kakovosti izdelkov in verodostojnimi informacijami o izdelku. Samo  izdelke, ki imajo dovoljenje za promet z zdravilom, pred začetkom trženja preverijo neodvisni pristojni organi za zdravila (op. a. JAZMP). Dovoljenje za promet z zdravilom izdajo le, če ugotovijo kakovost, varnost in učinkovitost zdravila oziroma pozitivno razmerje med koristjo in tveganjem. Del dovoljenja za promet so tudi preverjena besedila navodila za uporabo in označevanja ter povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Pravilnik o razvrstitvi zdravilnih rastlin (Uradni list RS, št. 103/08) pa določa, da se izdelki, ki vsebujejo ekstrakte iz zdravilnih rastlin iz kategorije H (op. a. rastline, ki se lahko uporabljajo kot živilo) v terapevtskih odmerkih, praviloma razvrščajo med zdravila (kategorija Z, op. a. so zdravila, ki se izdajajo brez recepta). Če se izdelkom, ki vsebujejo zdravilne rastline iz kategorije H, na kakršen koli način pripisujejo zdravilne učinke v smislu preprečevanja, zdravljenja ali ozdravljenja bolezni pri ljudeh, se razvrstijo med zdravila. Živila, ki so bila prijavljena v skladu z 11. členom Pravilnika o prehranskih dopolnilih (Uradni list RS, št. 82/03, 44/04, 72/05 in 22/07) in so že na trgu do uveljavitve tega pravilnika, vendar ne izpolnjujejo pogojev iz tega pravilnika, so lahko v prometu najpozneje do 30. aprila 2011. Torej, prehranska dopolnila, ki ne izpolnjujejo navedenih pogojev, se bodo morala uskladiti z Direktivo 2004/24/ES do 30. aprila 2011!

Prof. dr. Samo Kreft:

Tako je, Slovenija je leta 2006 olajšave iz direktive 2004/24/ES vgradila v svoj pravni red s sprejetjem pravilnika o tradicionalnih zdravilih rastlinskega izvora. Za nove vlagatelje veljajo spremembe od leta 2006, starih tradicionalnih zdravil pa pri nas ni bilo.

JAZMP:

Določbe direktive 2004/24/ES smo prenesli v slovenski pravni red že v letu 2006 in po aprilu 2011 ne bo nobenih sprememb.

Prof. dr. Samo Kreft:

To ni res. Dokler ni bilo Direktive 2004/24/ES, je bil  postopek za vsa zdravila (rastlinska in sintezna) enak, sedaj pa imajo tradicionalna rastlinska zdravila precej »popusta« pri dokazovanju učinkovitosti. Pri dokazovanju varnosti in kvalitete pa res še vedno ni razlik. Tudi navedena cena ni pravilna. Kolikor sem preračunal na podlagi slovenskega pravilnika (Uradni list RS, št. 25/2010 z dne, 26. 3. 2010) je cena za pridobitev dovoljenja za promet cca 2.500 evrov za zdravilo (tudi če je iz 10 rastlin).

JAZMP:

Glede na dostopne podatke na spletni strani britanske regulativne agencije za zdravila in zdravstvene izdelke MHRA podatki ne držijo. Cene so bistveno nižje (od 583 funtov dalje). 

Prof. dr. Samo Kreft:

Kljub temu, da nimam vpogleda v vložene, odobrene in zavrnjene vloge v vseh 27 državah članicah, bi si upal trditi, da podatek ni resničen. Če ne drugega, imajo v mnogih državah dovoljenje  zdravila z ginsengom (iz kitajske tradicije) in kurkuma (iz indijske tradicije). Morda pa je med temi zdravili iz vzhodnih tradicij res malo takih, ki bi bili proizvedeni v matičnih državah. Vzrok bi iskal predvsem v tem, da tamkajšnja podjetja niso izurjena v zagotavljanju kvalitete, kot jo zahteva zakonodaja EU. Popuščanje pri kvaliteti bi nas vrnilo v bližnjo preteklost, ko je na primer leta 1992 v Belgiji prišlo pri 100 uporabnicah kitajske tradicionalne zeliščne mešanice za hujšanje do zastrupitve in popolne odpovedi ledvic, zaradi česar so bile do smrti  na dializi. Ugotovili so, da je bila to posledica kontaminacije (zamenjave) ene od sestavin s strupeno rastlino aristolohijo.

JAZMP:

Merila so enaka tako za kitajska ali indijska tradicionalna zdravila kot za evropska tradicionalna zdravila. Odgovor je verjetno v tem, da so v evropskem prostoru podatki o kakovosti in varnosti bolj poznani in dokumentirani.

JAZMP:

Poenostavljen postopek pridobitve dovoljenja za promet s tradicionalnim zdravilom znaša od 1.000 do 1.500 evrov, odvisno od tega ali za zdravilo obstaja monografija Evropske skupnosti ali ne in ali gre za nacionalni postopek pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom.

JAZMP:

Dovoljenje za promet ima 12 tradicionalnih zdravil rastlinskega izvora v različnih farmacevtskih oblikah, jakostih in pakiranjih ter 44 zdravil rastlinskega izvora z dokazano učinkovitostjo v različnih farmacevtskih oblikah, jakostih in pakiranjih. Nekaj zdravil rastlinskega izvora je v postopku podaljšanja dovoljenja za promet (10), v katerem bo obravnavana tudi njihova razvrstitev ali med običajna ali med tradicionalna zdravila rastlinskega izvora. Obstajata namreč dve skupini zdravil rastlinskega izvora: tradicionalna zdravila, pri katerih učinkovitost ni klinično dokazana, temveč je verjetna na podlagi dolgotrajnih izkušenj in zdravila rastlinskega izvora z dokazano učinkovitostjo. 

JAZMP:

Če obstaja monografija oziroma vpis v seznam skupnosti, je možen postopek z medsebojnim priznavanjem. Če je Republika Slovenija v postopku zadevna država članica, gre za krajši in cenejši postopek.

Prof. dr. Samo Kreft:

Glede tega je zakonodaja v Sloveniji in v večini držav EU že nekaj desetletij nespremenjena: zdravilne učinke se sme pripisovati samo zdravilom. Vsako zdravilo mora pred prihodom na trg pridobiti dovoljenje za promet. JAZMP obravnava vsak primer posebej. V skladu s sodno prakso Evropskega sodišča se pri predstavitvi izdelka upošteva tudi skrite elemente (sugestivno ime zdravila, grafična oprema, poprejšnje ljudsko poznavanje terapevtskih učinkov določene rastline). Na učinek pa vplivajo med drugim vrsta rastline, rastlinski organ, način priprave, odmerjanje, način uporabe ... Zelo malo bo primerov, ko bi imel nek izdelek take učinke (tako slabo raziskane), da ti ne bi zadoščali za  pridobitev dovoljenja za promet po »redni« poti (v skladu s 6. in 14. členom Direktive 2001/83/ES), hkrati pa bi bili ti učinki preveč izraženi za kategorijo prehranska dopolnila. Eden takih bi bil na primer baldrijan. Res pa v ničemer ne bi rad napovedoval odločitev JAZMP-ja. Direktivo 2004/24/ES vidim kot olajšavo, ki omogoča navajanje terapevtskih trditev na podlagi izkušenj iz dolgoletne rabe in brez znanstvenih raziskav. Za razliko od tega se na prehranska dopolnila ne sme pisati terapevtskih trditev in še za navajanje zdravstvenih trditev je treba imeti trde znanstvene dokaze.

JAZMP:

Če izdelek vsebuje ekstrakt v terapevtskih odmerkih, se praviloma razvršča med zdravila. Sicer pa je razvrstitev pomembno odvisna od predstavitve izdelka z neposrednimi ali posrednimi zdravilnimi učinki na ovojnini, priloženih lističih ali brošurah, spletnih straneh, ustno ali na kakršenkoli drug način. Tako je, na primer kamilica, na kateri je navedena samo sestava in navodilo za pripravo čaja, lahko v prometu kot živilo; če pa ima navedeno in se oglašuje z navedbami, da pomirja, blaži krče in deluje protivnetno, se razvršča med zdravila in ne sme biti v prometu do pridobitve dovoljenja za promet. Če izdelek ni registriran kot zdravilo, se mu ne sme pripisovati zdravilnih učinkov. Ta določba zakonodaje varuje pred zavajanjem in lažnimi obljubami, kajti učinki izdelkov iz zdravilnih rastlin niso zagotovljeni sami po sebi, ampak so odvisni od kakovosti uporabljene rastline in postopka izdelave. Kakovost rastline pa je odvisna od izbire semenskega materiala, izbire najustreznejšega mesta gojenja, izbire/določitve časa setve, stopnje rasti in ustrezno izbranih in nadzorovanih pogojev sušenja in skladiščenja. Vsi postopki morajo biti dokumentirani, rastlina in izdelek pa ustrezno preskušena v skladu z Evropsko farmakopejo in drugimi predpisi, ki urejajo zdravila. Za vzdrževanje stalne kakovosti zdravil rastlinskega izvora je pogosto treba uporabljati rastline različnih žetev in geografskih izvorov. Brez umerjanja bi dobili širok razpon sestave izdelkov. Pogosto rastline ne vsebujejo zadostne količine zdravilnih učinkovin, da bi jim bilo upravičeno pripisovati zdravilne lastnosti. Če na primer kamilični čaj nima ustrezne vsebnosti eteričnih olj, tudi ni učinkovit in bi bilo v tem primer zavajanje potrošnikov, če bi se mu pripisovali zdravilni učinki. 

Prof. dr. Samo Kreft:

Ti dve snovi ne ustrezata definiciji direktive (propolis kot čebelji pridelek, mentol pa kot čista snov), torej se za njiju z direktivo 2004/24 nič ne spremeni. Ureditev ostaja taka, kot je bila prej, torej odvisnosno od prestavitve in učinkov je izdelek »normalno« zdravilo ali prehransko dopolnilo (ali kozmetika). »Popusti«, ki jih prinaša direktiva 2004/24 za taka zdravila (še) ne veljajo.

JAZMP:

Propolis in mentol ne sodita med rastlinske snovi, za katere je mogoč poenostavljen postopek pridobitve dovoljenja za promet. Pridobiti morata dovoljenje za promet na enak način kot običajna zdravila. Evropska komisija razmišlja o širitvi področja direktive tudi na zdravila živalskega in mineralnega izvora.

Prof. dr. Samo Kreft:

Število monografij se spreminja iz meseca v mesec. Mislim, da jih je trenutno okoli 70. Vse so dostopne na spletni strani Evropske agencije za zdravila: http://www.ema.europa.eu/ (na naslovni strani kliknemo »Find medicine« in potem kliknemo »Herbal medicines for human use«). Monografije v ničemer ne posegajo v odločitev, ali je nek izdelek zdravilo ali prehransko dopolnilo. Če je nek izdelek zdravilo, lahko monografija močno olajša delo proizvajalcu pri pripravi vloge za pridobitev dovoljenja za promet, olajša pa tudi delo nacionalnim agencijam pri obravnavi te vloge. 

Uvrstitev med zdravila je odvisna od predstavitve in od terapevtskega učinka.

JAZMP:

Monografije skupaj s poročilom o oceni in seznamom uporabljene literature predstavljajo verodostojen, znanstveno kritičen pregled podatkov o varnosti in učinkovitosti zdravil rastlinskega izvora. Monografije so namenjene samo za uporabo v zdravilih, kajti predpogoj za terapevtske indikacije, navedene v monografiji,  je farmacevtsko dokazana kakovost v skladu z Evropsko farmakopejo in drugimi  predpisi za zdravila. Pripravljenih je 66 monografij za zdravila rastlinskega izvora, 36 pa jih je v zadnji stopnji priprave. Če Odbor za zdravila rastlinskega izvora pri Evropski agenciji za zdravila ugotovi, da posamezna rastlinska snov ali pripravek rastlinskega izvora nima ugodnega razmerja med koristjo in tveganjem, monografije ne pripravi, objavi pa izjavo za javnost, v kateri opiše razloge za svojo odločitev. Tak primer je na primer eterično olje žajblja, ki vsebuje toksični tujon. Uživanje tega eteričnega olja predstavlja visoko tveganje prekoračitve največjih dovoljenih odmerkov tujona, ki lahko povzroča konvulzije.  

Če je neka rastlina v kategoriji H, bo še naprej lahko v prometu kot običajen čaj, če ne bo niti neposredno niti posredno predstavljena z zdravilnimi lastnostmi. Za različne ekstrakte iz teh rastlin v terapevtskih odmerkih pa praviloma velja, da bodo morali pridobiti dovoljenje za promet z zdravilom. Sicer pa velja, da je treba obravnavati razvrstitev vsakega izdelka posebej in pri tem upoštevati: sestavo izdelka, ali ima izdelek oziroma njegove sestavine farmakološke učinke, pripisovanje učinkov (neposrednih ali posrednih), predstavitev izdelka (dokončni vtis, ki ga izdelek naredi na potrošnika), možne neželene učinke in povezana tveganja zaradi daljše uporabe, poznavanje izdelka s strani potrošnikov, najnovejša znanstvena spoznanja.

JAZMP:

Ker ljudje izdelke z zdravilnimi rastlinami uporabljajo pretežno kot zdravila za zdravljenje in preprečevanje bolezni, bi bilo pravilno, da se jih večina razvrsti med zdravila. Tak je bil tudi namen sprejetja Direktive 2004/24/ES. Svetovna zdravstvena organizacija je že v letu 1991 izdala smernice za oceno zdravil rastlinskega izvora in hkrati pozvala vlade članic naj vzpostavijo ustrezne sisteme za registracijo zdravil rastlinskega izvora. Kot živila se lahko obravnavajo čaji, ki se pijejo za osvežitev (na primer šipkov čaj, metin čaj, planinski čaj) ali na primer česen, ki je običajna sestavina prehrane.

Prof. dr. Samo Kreft:

V nekaterih državah EU, na primer v Veliki Britaniji, kjer že dolgo živi velika indijska skupnost, se večina pomembnih ajurvedskih zdravil uporablja že mnogo več kot 15 let. Direktiva ne zahteva, da bi imela ta zdravila 15 let urejen status. Zadošča uporaba, teoretično tudi če bi bila ilegalna. Direktiva pa ima še člen 16h(1), poglavje 4, ki pravi, da se lahko od kriterija 15 let uporabe v EU tudi popusti.

JAZMP:

Vsa tradicionalna zdravila, ne glede na vrsto tradicije, iz katere izhajajo, lahko pridobijo dovoljenje za promet samo, če izpolnjujejo pogoje, navedene v evropski in slovenski zakonodaji, in sicer da:

. imajo indikacije, primerne za samozdravljenje;

. so za peroralno, zunanjo uporabo ali za vdihavanje;

. je obdobje tradicionalne uporabe poteklo, za kar štejejo dokazi, da je bilo zadevno ali drugo ustrezno zdravilo v medicinski uporabi najmanj 30 let pred datumom vloge, od tega najmanj 15 let v Evropski uniji; 

. so podatki o tradicionalni uporabi zdravila zadostni: izdelek dokazano ni škodljiv v določenih pogojih uporabe;

. so farmakološki učinki ali učinkovitost zdravila verjetni na podlagi dolgotrajne uporabe in izkušenj.

Zahteva za najmanj petnajstletno uporabo v EU izhaja iz naslednjega: zaradi drugačnih standardov, ureditev in zdravstvenih sistemov je veliko težje zbrati podatke o varnosti izdelkov z zdravilnimi rastlinami, ki izvirajo iz neevropskih dežel. V mnogih delih sveta namreč nimajo vzpostavljenega sistema farmakovigilance, to je spremljanja in upravljanja neželenih učinkov, ki bi bil primerljiv z evropskim. Če lahko iz dolgoletnih izkušenj dobimo podatke o akutni (takojšnji) toksičnosti, pa iz dolgoletne uporabe ne moremo ugotoviti neželenih učinkov, ki so redki, do katerih pride postopoma ali izgledajo nesumljivi. V primeru kreozotnega grma so škodljivost za jetra v Združenih državah Amerike ugotovili šele, ko je je bilo zaužitih več kot 500 milijonov kapsul v obdobju 20 let. Sistem farmakovigilance se je v Evropski uniji pomembno razvil šele v zadnjih 15 letih. Poleg tega so izkušnje z zdravilnimi rastlinami v drugih delih sveta povezane z drugačno filozofijo, načinom življenja in medicinsko tradicijo. Obstajajo tudi genetske razlike (na primer v presnovi) med različnimi rasami oziroma etničnimi skupinami. V teh različnih okoliščinah imajo tradicionalna zdravila lahko nekoliko različne izide in posledice. Poleg tega ne smemo pozabiti, da v mnogih državah izven EU nimajo vzpostavljenih standardov kakovosti  izdelave zdravil, ki so primerljivi z evropskimi. Tako so na primer v raziskavi v letu 2004 ugotovili, da je 20 odstotkov indijskih ajurvedskih zdravil onesnaženih s težkimi kovinami: svincem, živim srebrom, arzenom. Po podatkih kanadske agencije Health Canada je bila v enem od izdelkov najvišja dovoljena vrednost arzena 40-krat presežena. Zlasti v kitajskih izdelkih, ki so bili deklarirani kot »naravni« so našli primesi sintezni zdravil proti bolečinam, vnetjem in za pomirjenje.

JAZMP:

Pravilnik se od leta 2008, ko je bil prenovljen, ni spreminjal. Področje zdravilnih rastlin na ravni EU ni usklajeno, vsaka država članica ima na podlagi lastne tradicije in varovanja javnega zdravja lahko svoja pravila. Pravilnik o razvrstitvi zdravilnih rastlin se uporablja predvsem za izdelke za peroralno uporabo (za uživanje). Šentjanževo olje se lahko prodajo kot izdelek za nego kože (kot kozmetični proizvod), če ima oceno ustreznosti kozmetičnega proizvoda za človekovo zdravje in ustreza drugim določbam zakonodaje o kozmetičnih proizvodih. Če nekdo ponuja izdelek za zdravljenje in lajšanje bolezenskih tegob, mora zanj pridobiti dovoljenje za promet z zdravilom. Pred začetkom opravljanja neke dejavnosti je treba vedno najprej proučiti zakonodajo tega področja in se ustrezno prilagoditi. Dejstvo je, da je potrebno za zagotavljanje ustrezne in stalne kakovosti zdravil rastlinskega izvora imeti ustrezne prostore, opremo in usposobljeno osebje z visoko strokovnim znanjem ter izpolnjevati načela dobre proizvodne prakse, kar zahteva tudi finančne vire (op. a. Galenski laboratoriji v okviru lekarn, za katere pa zakonodaja ne predpisuje, da morajo za svoje izdelke pridobiti dovoljenje za promet za prodajo v svoji lekarni).

Prof. dr. Samo Kreft:

Razmišlja se o dopolnitvi, ki bi olajšave prinesla ravno za izdelke kot so propolis in mentol. Za pripravke iz neevropskih dežel je, kot sem že navedel, taka olajšava že vgrajena v direktivo.

JAZMP:

O tem nimamo podatkov.

JAZMP:

O uvedbi take oznake bi bilo potrebno širše soglasje.